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在人类癌症中，KRAS突变非常普遍，占30%左右，在肺癌、结肠癌和胰腺癌中高发，但KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。 首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。 2019年10月28日，美国Mirati公司在第31届国际分子靶标与癌症治疗会议上公布了KRAS G12C不可逆抑制剂MRTX849一期临床研究初步结果。这个结果令整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光！ MRTX849几乎能够完全靶向锁定KRAS G12C并抑制下游ERK的磷酸化，在剂量高达100mpk的情况下也有很好的可耐受性；在100mpk剂量水平下，人体内经血浆蛋白结合率校正后的血浆浓度超过了同剂量水平下小鼠体内的血浆浓度；在所有模型当中，65%的模型得到了缓解，而在NSCLC模型中75%得到了缓解

MRTX1133 是一种非共价、强效和选择性 KRAS G12D 抑制剂。MRTX1133 以最佳方式填充开关 II 口袋，并延伸三个取代基以与蛋白质良好地相互作用，对 KRAS G12D 的 KD 为 0.2 pM。MRTX1133 阻止 SOS1 催化的核苷酸交换和/或KRAS G12D/GTP/RAF1 复合物的形成，从而抑制突变体 KRAS 依赖性信号转导。MRTX1133 选择性抑制 KRAS G12D 突变体肿瘤细胞，但不抑制 KRAS 野生型细胞。MRTX1133 在细胞实验中具有一位数纳摩尔活性，在含有 KRAS G12D 突变的肿瘤模型中具有显著的体内疗效。 　　武汉敬康恩生物 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务
　　生物活性 　　体外研究 MRTX1133抑制AGS细胞ERK磷酸化的IC50值为1-10 nM （AsPC-1、Panc 04.03、Panc 02.03、SW1990、GP2D、Suit2、A427、SNU1033和HPAC细胞）。在2D活力试验中，MRTX1133对AGS细胞（KRAS G12D）的IC50为6 nM，同时对MKN1的选择性超过500倍，MKN1是一个依赖于KRAS生长和生存的细胞系，由于野生型KRAS的扩增。 推荐阅读：Oleclumab (MEDI9447) | CD47单克隆抗体 | MCE 　　

MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

　　

体内研究

　　MRTX1133在KRAS G12D突变异种移植小鼠肿瘤模型中显示有效。 　　动物模型：6-8周龄雌性无胸腺裸鼠foxn1nu小鼠（Panc 04.03模型） 　　用量：3,10或30mg /kg 　　给药方式和频次：腹腔内；每天两次，持续28天 　　结果：该模型的抗肿瘤疗效研究产生了MRTX1133剂量依赖性的抗肿瘤活性，在3mg /kg BID （IP）下观察到94%的生长抑制，在10和30 mg/kg BID （IP）下分别观察到-62%和-73%的肿瘤退化。